Asas Rancangan Obat

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.  Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

Tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Langkah-langkah perancangan obat :

1.  Mencari senyawa penuntun (lead compound), Senyawa yang digunakan sebagai awal modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.
2.  Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur), Mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi struktur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan. 
3. Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B₁-B5. 
4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis. 
5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.  
6. Merancang aturan dosis yang sesuai.
7. Evaluasi Klinik

Rancangan Obat Rasional

Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut:

• Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik. 
• Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis 
• Reseptor obat dan topografi tiga dimensi 
• Model interaksi obat reseptor 
• Efek farmakologis dari gugus yang spesifik 
• Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan aktivitas biologis 
• Mekanisme reaksi kimia dan biokimia 
• Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup 
• Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit

Metode yang digunakan dalam rancangan obat rasional antara lain adalah :

A.    Rancangan obat dengan bantuan komputer (Computer assited Drug Design = CADD)' terutama berhubungan dengan parameter kimia fisika yang terlibat      dalam aktivitas obat,hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dan model kimia kuantum atau perhitungan orbit molekul.

Program komputer untuk rancangan obat rasional antara lain :

a.       BIOCES : Biochemical Expert System, untuk model protein, rekayasa protein dan Kimia Medisinal

b.      CoMFA : Comparative Moleculer Field Analysis (SYBYL).

c.        EMIL : Example Mediated Innovation for Lead Evolution, untuk mencarievolusi atau rancangan analog.

d.      MMMS : untuk model molekul, rancangan obat dan perhitungan kimiakuantum.

e.       GREEN : untuk studi struktur reseptor

f.       RECEPT : untuk rasional superkomposisi molekul dan mapping reseptor

g.      MMS-X : untuk rancangan obat, mapping reseptor dan analisis konformasi

Program komputer untuk menghubungkan struktur molekul dengan aktivitas biologis antara lain :

a.       ALS : Adaptive Least Square

b.      LDA : Linear Discriminant Analysis

c.       SIMCA :Statistical Isolinear Multiple Compound Analysis

d.      LLM ;Linear Learning Machine

e.       SAS : Statitistical Analysis System

f.       HANSCH : metode Hansch,regresi linear.

g.      QSAR : analisis regresi dan de novo

Program komputer untuk analisis struktur molekul:

a.       CIS : Chemical Information System, berisi data-data sp[ektra massa,¹³C NMR, ¹H NMR, struktur kristal x-ray, dan sistem model matematik.

b.      CONGEN : Constained Structure Generation, bagian dari program DENDRAL, untuk membantu elusidasi struktur sistem cinci,substitusi isomer,rangka terpen, dan senyawa produk alam

Program komputer untuk rancangan sintesis organik

SECS : Simulation of Chemical Synthesis, bagian dari program SUMEX, untuk menentukan jalur sintesis molekul target, dan elusidasi struktur.

             B.     Grafik molekul,

terutama untuk mengetahui bentuk konformasi dan model molekul senyawa sebagai petunjuk dalam rancangan analog.

Program komputer yang digunakan antara lain:

a.       3D-CG (3 Dimensional Computer Graphics) .

b.      LHASA : Grafik struktur interaktif,untuk sintesis organic

c.       OCCS ; grafik struktur interaktif,untuk sintesi organic

d.      PROPHET : Model bangunan tiga dimensi, tabulasi, graphics, dan analisis statistik data farmakologis

e.       MOLPAT ; untuk mencari pola farmakoforik

f.       Pengenalan pola (Pattern recognition), untuk seleksi senyswa-senyawa yang diinginkan.

Program komputer yang digunakan: ADAPT

C.     Kesesuaian reseptor (Reseptor-fit), untuk karakterisasi reseptor farmakologis dan melihat model interaksi obat-reseptor atau substrat-enzim serta ikatan-ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat-reseptor.

Contoh obat yang diketemukan melalui rancangan rasional antara lain ;

a.       Pralidoksin, senyawa reaktivator kolinesterase,digunakan sebagai obat penunjang atropin pada pengobatan keracunan oleh senyawa organofosfat.

b.      Asiklovir, senyawa antivirus yang efektif terhadap herpes; dapat mengikat secara kuat dan spesifik enzim timidikinase pada virus herpes

c.       Brokresin, penghambat histidin dekarboksilase, enzim yang berperan pada biosintesis histamin; sehingga dapat bekerja sebagai antihistamin yang poten

d.      Kaptopril, suatu penghambat enzim pengubahangiotensin (ACE inhibitor), yang digunakan sebagai antihipertensi.

e.       α-Metildopa, suatu penghambat enzim l-asam amino aromatic dekarboksilase, yang digunakan untuk pengobatan hipertensi.

Dari berbagai macam cara untuk mendapatkan obat di atas, modifikasi molekul dan rancangan obat secara rasional merupakan cara yang sekarang banyak dilakkukan dan dikembangkan oleh para ahli farmasi, kimia, kedokteran, dan farmakologi dalam usaha membuat obat-obat baru. Dengan kemajuan teknologi komputer, maka diperkirakan pada awal abad 21 akan lebih banyak diketahui struktur molekul reseptor secara tiga dimensi, sehingga diketahui cara kerja obat pada tingkat molekul dan peran berbagai kekuatan fisik dan kimia pada proses interaksi obat-reseptor. Hal tersebut akan lebih mendorong ditemukannya molekul obat baru yang dirancang secara rasional.

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya ataulebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki, factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik. 

           1.      Model Pendekatan HKSA Free-Wilson

Free dan Wilson (1964) mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan aktivitas biologis obat yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus-gugus substituent terhadap aktivitas senyawa induk, yang dinyatakan dengan persamaan:

Log 1/C = Σ S + µ

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis

Σ S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk

µ = aktivitas biologis senyawa induk pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah atau zona yang berbeda

Log 1/C = Σ An.Bn+ µ

Σ An.Bn= total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona terhadap aktivitas senyawa induk

Jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona dari senyawa induk

Jumlah senyawa minimal yang disintesis untuk dapat dianalisis secara Free Wilson

N = 1 + Σj(ni-1)

 j = jumlah kedudukan substituen

ni= jumlah substituen pada kedudukan i

Untuk menghitung konstribusi masing-masing digunakan perhitungan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier dengan bantuan computer program QSAR. Hasilnya diperoleh gugus-gugus yang memberikan sumbangan optimal terhadap aktivitas biologis struktur induk.

2.      Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π  adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es­ adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.

Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau deskriptor.

           3.      Analisis QSAR (3D)

Analisis QSAR (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat. Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.

Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut menggunakan metode analisis regresi yang disebut Partial Least Squares(PLS)

Permasalahan:
1. Apa keuntungan dan kerugian dari Model Pendekatan HKSA Free-Wilson?
2. Apakah dalam perancangan dalam QSAR dapat menghasilkan senyawa yang tidak baik?
3. Bagaimana cara milih leadcompound yang baik?